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新瓶装旧酒,浙大学者为抗癌药做新型“伪装”

发布时间:2019-07-09来源:浙大新闻办作者:柯溢能 卢绍庆16

抗癌药物到达肿瘤内部释放,需要经过血液循环、肿瘤组织内积蓄和扩散、进而被肿瘤细胞内吞等过程。这一过程中山一重水一重,而且路上充满风险——有的水溶性差使得药效无法发挥,有的像没头苍蝇找错了肿瘤所在的位置不能精准释放,有的则“出师未捷身先死”早早被体内的免疫系统察觉当作敌人直接被消灭掉了。

为了让抗癌药物在体内更好的循环、有更好的疗效或者降低抗癌药物对正常组织的杀伤性,利用纳米材料包载抗癌药物构筑纳米药物,是当今的研究热点。

近日,福彩快3黄飞鹤教授、毛峥伟教授和美国国立卫生研究院喻国灿博士团队,研制出一种构筑超分子多肽的新方法,其可控的多肽自组装拥有多种形貌并可用于癌症的光动力治疗中。这种新型药物递送体系,将光动力治疗的光敏剂-卟啉装入新型结构“潜艇”,进而给药直达肿瘤细胞。

这项研究近日被国际知名杂志《自然·通讯》(Nature Communications)报道,第一作者为福彩快3化学系博士生朱黄天之,共同通讯作者为福彩快3化学系黄飞鹤教授、高分子系毛峥伟教授和美国国立卫生研究院喻国灿博士。

内源性物质制造运药“货船”

做癌症化疗药物的“伪装”,其实过去科研人员用传统的高分子材料,早就给光敏剂卟啉做过并用于光动力治疗,但这类纳米药物很多被体内循环或免疫系统阻碍,治疗效果不佳或有免疫毒性。

于是,科研人员就想到能否用生物内源性的物质来构筑药物载体?研究人员很快锁定了利用多肽制造“货船”用于伪装。多肽是基于内源性氨基酸的生物材料(氨基酸也是构成蛋白质的分子),具有生物相容性好、细胞吞噬效率高、免疫毒性低等优点,是生物化学领域中纳米功能材料的最佳选择之一。

确定使用多肽后,研究人员就要开始设计这个“伪装者”了。多肽的亲水端是肿瘤细胞靶向序列,作为“导航仪”用于确定行进方向到达肿瘤组织。多肽疏水的部分用于构筑两亲组装体和载药。两者以可交联的序列连接,用于在后续的形貌转变中起到定型的作用。

为了更好地控制药物的包载和纳米材料的形貌,科研人员创新地将柱[5]芳烃引入用于调控组装过程及组装形貌。作为正五边形的环状化合物的柱[5]芳烃,中间的空腔可以容纳客体分子,能赋予载药“货船”温度响应性,从而更方便的对纳米材料进行调控。

多肽与柱芳烃组成纳米粒是一种全新的材料构筑方式。”黄飞鹤介绍,要给柱[5]芳烃修饰上甘醇链,才能让柱[5]芳烃有更好的生物相容性。

1文中所用多肽的序列和柱[5]芳烃衍生物的结构式

加热自组装变身成为“潜艇”

自组装是小分子通过非共价作用力自发组装成为大的组装体的过程。打个比方说建房子,小分子就是一个个砖块,组装体就是砖块垒成的房子,非共价作用力就是粘砖块的水泥。

多肽用于生物材料已经有许多报道,但是多肽组装体的形貌调控依旧是一大难点。在不共价修饰多肽的情况下,其组装形貌大多为纳米线,且形貌无法随外界刺激而转变。纳米线不利于被细胞摄取吞噬,药物没法进入细胞依旧没有治疗效果。

于是科研人员利用被甘醇链修饰的柱[5]芳烃,通过非共价作用力构筑超分子多肽。得到的超分子多肽在加热后会因为柱[5]芳烃从亲水变成疏水,“变身”成为球形的纳米粒子结构。

在加热的过程中,亲水的导航仪倾向于排布在纳米粒子的外表面,依旧能起到导航作用。与此同时,作为疏水化合物的卟啉在此时混入载药体系,被疏水的纳米粒子内核所包载,这时候新结构的抗癌纳米药物就制成了。毛峥伟表示,组装形貌调控就是一个重要的创新,多肽的组装形貌从纳米线变成纳米粒子,可以做更多的生物实验。

然而,用于生物实验的纳米材料必须在37摄氏度左右使用,因此需要降温。但是降温后纳米粒又会因为柱[5]芳烃变得亲水而散掉回复原位,怎么办?还记得刚开始设计的交联序列么,这些半胱氨酸残基在氧气中加热时会被氧化为胱氨酸,把多肽链牢牢链接在一起。因此即便温度降回原位,仍是球状的“潜艇”。朱黄天之说到,这一设计使得我们的材料即使在高温组装,降低温度后组装形貌也较为稳定,可用于后续的生物实验。

2超分子多肽的自组装调控过程和纳米药物的制备

通过光照扣动扳机

中外科研人员联合研制的新型纳米药物具有可控的组装形貌,良好的生物相容性等优势,“新瓶”制好如何装入作为杀死肿瘤细胞手枪的卟啉这个“旧酒”呢?科研人员给出的答案很清楚——在多肽与柱[5]芳烃加热自组装过程中被包载进入球形“潜艇”,伪装穿越人体屏障,同时通过导航找到肿瘤细胞,进入到肿瘤细胞内部。

在光照条件下,卟啉像是被扣动了扳机,发射出氧自由基对细胞造成破坏,进而诱导细胞死亡。通过动物实验,科研人员将该纳米药物用于生物相容性好,免疫毒性低的光动力治疗。

3包载卟啉的纳米药物用于光动力治疗的过程

体内和体外的研究表明,超分子的修饰策略及多肽的靶向性大大提高了光动力治疗效率。科研人员表示,这种超分子多肽在多肽的修饰及肿瘤的精准治疗等方面具有广阔的应用前景。

(文 柯溢能/摄影 卢绍庆)

论文链接:https://www.nature.com/articles/s41467-019-10385-9